Mutsu đã cùng các thiết giáp hạm Yamato và Nagato, tàu sân bay Hosho, tàu tuần dương Sendai, chín tàu khu trục và bốn tàu phụ trợ hình thành nên lực lượng đổ bộ của Đô đốc Yamamoto Isoroku trong trận Midway vào tháng 6 năm 1942.

Mutsu chịu đựng một vụ nổ bi thảm tại hầm đạn số 3 ở khoảng cách 3 km phía Bắc đảo Oshima vào ngày 8 tháng 6 năm 1943. Cho dù nguyên nhân trực tiếp của vụ nổ này không bao giờ có thể chứng minh được, chính phủ Nhật Bản cho rằng đó là do "sự can thiệp của con người". Vụ nổ mạnh đến mức ngay lập tức làm vỡ đôi ngay phần đuôi tàu phía trước tháp súng số 3, gây ngập nặng các buồng đốt và phòng máy chính. Phần phía trước dài 163 m (535 ft) bị lật úp sang mạn phải và chìm gần như ngay lập tức với thiệt hại nhân mạng lên đến 1.100 sĩ quan và thủy thủ, kể cả 140 giáo viên và học viên của một nhóm huấn luyện hàng không đang ở trên tàu trong một đợt tham quan thực tập. Phần đuôi bị chổng lên và tiếp tục trôi trong gần 12 giờ trước khi bị chìm cách vị trí đắm trước hàng trăm mét về phía Nam. Chỉ có 350 người sống sót được cứu vớt.

Hạm đội Nhật nhanh chóng được huy động để rà soát vùng vịnh nhỏ bé này nhằm phát hiện tàu nổi hay tàu ngầm đối phương, nhưng đều không tìm thấy. Sau khi thực hiện chiến dịch giải cứu, và mọi nỗ lực trục vớt chiếc Mutsu đều tỏ ra vô vọng, số nhiên liệu dầu đốt quý báu được bơm ra khỏi con tàu, và các quả đạn cũng được vớt. Mutsu nghỉ yên dưới lòng biển trong hơn 25 năm.

Giữa những năm 1970 và 1978, xác tàu đắm này là mục tiêu của nhiều cuộc khảo sát và trục vớt. Một phần lớn của thân tàu được vớt lên, cùng với mỏ neo, chân vịt, bánh lái, các khẩu pháo chính, trọn phần đuôi tàu và trọn tháp súng số 4. Nhiều hiện vật được trưng bày tại Bảo tàng Lưu niệm Mutsu ở Tôwa Chô. Tháp súng số 4 nguyên vẹn được trưng bày tại Học viện Hải quân trước đây ở Etajima, trong khi một khẩu pháo hạng hai 140 mm được trưng bày tại Bảo tàng Yasukuni ở Tokyo. Một khẩu pháo 406 mm (16 inch) được trưng bày tại Bảo tàng Khoa học hàng hải, Shinagawa, Tokyo.

Hiện tại, phần còn lại của thân chiếc Mutsu nằm lật úp với mạn phải hướng lên trên một góc 45o ở độ sâu 41 m (134 ft) dưới mặt nước, và điểm nông nhất là ở độ sâu 16,7 m (55 ft).